/ SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT 09/09

Как лейкемия поражает головной мозг

При детском лейкозе, который довольно хорошо поддается лечению, раковые клетки после изначально успешной терапии иногда все же способны  преодолевать гематоэнцефалический барьер. Благодаря новым данным о механизме преодоления этого барьера ученым, возможно, удастся предотвратить случаи  фатального рецидива. Ежегодно около 400 детей в Германии заболевают особой формой рака крови: Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (сокращенно Т-ОЛЛ). Еще несколько десятилетий назад это заболевание считалось почти смертным приговором.  На сегодняшний день ситуация намного улучшилась. Около 80 процентов детей могут быть вылечены благодаря химио- и лучевой терапии. Тем не менее, выявлена высокая частота рецидивов этого вида рака, над которым врачи продолжают ломать голову. Примерно у половины пациентов с рецидивом рак поражает головной или спинной мозг, что делает дальнейшее лечение практически бесперспективным.

Исследовательской группе под руководством профессора Иоанниса Айфантиса из Института рака Нью-Йоркского университета удалось выяснить, как раковые клетки преодолевают гематоэнцефалический барьер, который блокирует кровообращение нейронов центральной нервной системы. Решающую роль в этом случае  играет рецептор на поверхности раковых клеток. Именно на него должно быть направлено воздействие разрабатываемых для лечения этого вида рака препаратов.

Существует множество видов лейкемии. Но у них есть одно  сходство, то, что в костном мозге происходит образование слишком большого количества нормально функционирующих клеток-предшественников белых кровяных телец. В результате этого  избытка, в крови значительно снижается уровень других компонентов.

Различают хроническую и острую форму лейкемии. К  последней относится Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ОЛЛ). При этом поражаются защитные клетки организма, которые созревают в тимусе и поэтому называются Т-лимфоцитами или сокращенно Т-клетками. В подобном случае их предшественники, так называемые претимоциты, размножаются бесконтрольно. Среди последствий отмечаются  анемия, нарушение свертываемости крови и высокая температура.

Предыдущие исследования показали, что ген под названием Notch 1 связан с развитием Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза. Он относится к так называемым протоонкогенам, которые содержатся в нормальном геноме и обычно контролируют рост клетки. Однако даже ее небольшая мутация может привести к тому, что протоонкогены станут онкогенами и будут способствовать неконтролируемому разрастанию клетки. Почти у половины пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом обнаруживаются мутации гена  Notch1.

Для ее исследования мышам были введены сверхактивные формы этого гена. Как и ожидалось,  подопытные грызуны заболели не только лейкемией; развивающиеся тимоциты преодолели также гематоэнцефалический барьер и проникли в спинномозговую жидкость, которая омывает головной и спинной мозг и защищает от механических воздействий.

Скрытый ключ к лечению лейкоза

Следующим шагом профессора Айфантиса и его коллег стал поиск генов, которые  регулируются трансмембранным  рецепторным белком человека (Notch1), поскольку именно они и являются возможной причиной поражения центральной нервной системы. Вполне приемлемым вариантом, по мнению ученых, оказался ген, в котором  преобразуется белок CCR7. Альбумин располагается во внешних мембранах лимфоцитов и выполняет функцию рецептора для так называемого хемокина. Эти небольшие сигнальные белки вырабатываются при инфекциях, травмах или воспалениях и привлекают иммунные клетки, в том числе лимфоциты, которые затем собираются в критическом участке  организма, например, для борьбы с патогенами.

Таким образом, белок CCR7 играет важную роль при движении лейкоцитов. В качестве рецептора он связывает два хемокина, CCL19 и CCL21. Согласно предыдущим исследованиям, взаимодействие этих трех белков участвует в образовании метастазов при раке молочной железы или при раке кожи. Профессор Айфантис вместе со своими коллегами обнаружил, что ген CCR7 у пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом с уровнем   лимфоцитов 80% является сверхактивным. Если же  ген Notch1 был отключен из-за мутации, то рецептор, напротив, функционирует лишь еще в меньшей степени.

Чтобы оценить роль белка CCR7 при  остром лимфобластном лейкозе, Айфантис и его коллеги вводили каждой из двух групп лабораторных мышей, у которых не было функционирующей иммунной системы, различные штаммы клеточной культуры повышенных тимоцитов от пациентов с  острым лимфобластным лейкозом. У одного из штаммов рецептор функционировал нормально, когда ученые блокировали его у других штаммов. Как оказалось, подопытные животные, которым  вводились раковые клетки с заблокированным белком CCR7, жили значительно дольше, чем другие. При более тщательном обследовании у них было обнаружено значительно меньше опухолей. Кроме того, головной и спинной мозг не были  поражены,  в отличие от мышей, которым были введены тимоциты с функционирующим геном CCR7.

Наконец, исследователям удалось выяснить, какой из двух хемокинов действует как сигнал блокировки для рецептора. Ответ был прост в том смысле, что хемокин CCL21 совсем отсутствовал у мышей с лейкемией. Напротив, хемокин CCL19 был обнаружен в мелких венах головного мозга рядом с участками, где опухолевые клетки преодолели гематоэнцефалический барьер. Для большей уверенности, ученые ввели лейкозные клетки мышам с иммунодефицитом, у которых из-за мутации не образовался хемокин CCL19. Как и ожидалось, раковые клетки распространились по всему телу, но их  не оказалось в головном или спинном мозге.

Профессор Айфантис надеется, что  существуют антитела или небольшие молекулы, с помощью которых можно предотвратить или, по крайней мере, уменьшить взаимодействия  хемокина и его  рецептора. При счастливом исходе, полагает он,  их можно будет  использовать  в качестве профилактического средства против рецидивов Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза с инфекцией центральной нервной системы. До сих пор такие рецидивы пытались предотвращать с помощью лучевой и химиотерапии, что порой связано с высоким риском появления значительных негативных последствий  для организма. Так что медицинский препарат, который препятствует совершению атаки головного и спинного мозга тем, что не даёт возможности двум белкам взаимодействовать друг с другом, стал бы очень желанной альтернативой для лечения рака.

Модератор перевода с немецкого языка в формате краудтранслейшн-проекта переводчик-стажер МС МРО СПР Яковлева Жанна / ПКСП 4 курс